Trasplante intestinal: la búsqueda de un equilibrio para que el cuerpo acepte un nuevo órgano

En el Instituto de Investigaciones Inmunológicas y Fisiopatológicas (IIFP), perteneciente a la Facultad de Ciencias Exactas de la Universidad Nacional de La Plata (UNLP) y al CONICET, el investigador Rodrigo Papa-Gobbi trabaja junto a un equipo interdisciplinario para desarrollar estrategias que reduzcan las complicaciones inmunológicas asociadas al trasplante intestinal y permitan mejorar la calidad de vida de los pacientes.

Cuando una persona recibe un órgano inmediatamente su sistema inmunológico lo identifica como algo extraño e intenta eliminarlo, fenómeno que conocemos como rechazo. Por lo tanto, los pacientes deben recibir una medicación de por vida que frene esta respuesta, ya que, hasta el día de hoy, esto representa la única opción para cuidar el injerto. Estos fármacos se llaman inmunosupresores y, si bien han permitido aumentar de manera notable el éxito de los trasplantes, a largo plazo pueden traer complicaciones. Por un lado, disminuir las defensas del organismo aumentan el riesgo de infecciones y de algunos tipos de cáncer. Pero, además, estos fármacos pueden por sí mismos ser tóxicos para ciertos órganos, provocando que, con el paso de los años, un paciente que recibió un trasplante intestinal pueda necesitar adicionalmente un trasplante de riñón.

Si bien existen casos excepcionales en los que el tratamiento inmunosupresor puede suspenderse, se trata de un porcentaje muy bajo de pacientes. Para el trasplante intestinal, los últimos registros indican que, de los 5.500 casos reportados hasta el día de hoy, solo en 4 de ellos se pudo suspender la medicación sin efectos adversos. Mas aún, no existe una manera segura para saber en qué pacientes esto derivará en un rechazo del órgano y en cuáles no.

Sin embargo, los inmunosupresores no siempre logran evitar el rechazo y una proporción importante de las personas que reciben un trasplante intestinal pierdan el injerto con el paso de los años, requiriendo una nueva cirugía. En este contexto: “nuestro objetivo es educar al sistema inmunológico para que entienda que ese nuevo órgano no supone un riesgo. Esto permitiría reducir significativamente la cantidad de medicación que necesitan los pacientes e, idealmente, que algunos puedan prescindir de ella. Implicaría una enorme mejora en su calidad de vida y, además, la posibilidad de que un mismo injerto dure toda la vida”, remarcó el investigador Rodrigo Papa-Gobbi.

La complejidad singular del intestino: la «puerta de entrada» del organismo

Al explicar la singularidad biológica del intestino, el investigador de la UNLP detalló que: “funciona como la ‘puerta de entrada’ del organismo, por lo que está continuamente expuesto tanto a componentes de la dieta como a numerosos microorganismos. Por eso, debe estar preparado de manera permanente para defendernos”. Para resolver esta situación, la mitad de las células inmunes del cuerpo se encuentran asociadas a intestino. Sin embargo, esta adaptación hace que el manejo del paciente trasplantado sea especialmente complejo. Tal como explicó Papa-Gobbi, el sistema inmunológico del receptor monta una respuesta contra el injerto intestinal mucho más intensa que la que se observa frente a un hígado, un riñón o un corazón y, por lo tanto, la tasa de rechazo resulta significativamente mayor.

A esta dificultad se suma que esa enorme cantidad de células inmunes que viene con el injerto intestinal también puede reconocer a la persona que recibe el órgano como “algo extraño y potencialmente peligroso”. En ese caso, las células del donante atacan los tejidos del receptor como harían con un virus o un parásito. Se trata de una situación que funciona a la inversa del rechazo: en lugar de que el sistema inmunológico del receptor ataque al órgano trasplantado, son las células inmunes del injerto las que atacan al receptor. Este fenómeno se conoce como enfermedad injerto contra receptor (EICR) y, si bien es prácticamente inexistente en otros trasplantes de órganos sólidos, afecta a un número considerable de personas que reciben un injerto intestinal.

Esta doble amenaza conlleva que las dosis de fármacos necesarias en los pacientes que reciben un intestino nuevo sean mucho mayores que para el resto de los trasplantes de órgano sólido y, por lo tanto, aumenten también las complicaciones derivadas de estos tratamientos. Sobre este punto, el científico enfatizó que: “uno de los principales objetivos de nuestros estudios es, justamente,

encontrar un equilibrio que permita proteger al injerto sin afectar la capacidad del paciente para defenderse tanto de infecciones como de la aparición de tumores”. La importancia de abordar este escenario en el trasplante intestinal radica no solo en la urgencia de mejorar sus resultados a largo plazo, sino también en que, al tratarse de un escenario tan complejo, cualquier estrategia que muestre resultados alentadores en estos pacientes será sumamente efectiva en el campo del trasplante renal, hepático, pulmonar o cardíaco.

Las estadísticas clínicas reflejan claramente la magnitud de este desafío. Entre un 20% y un 30% de los pacientes que reciben un injerto intestinal padece de al menos un episodio de rechazo durante el período de hospitalización inicial, y en total un 50% lo sufre en algún momento a lo largo de su evolución. A estos números, además, hay que sumarle que un 10% padece de enfermedad injerto contra receptor. Ya que el tratamiento de ambas afecciones exige mayores dosis de fármacos que disminuyan la respuesta inmune, los pacientes se vuelven cada vez más susceptibles a los efectos adversos de estas drogas.

Terapias celulares: el arte de accionar los «frenos» del sistema inmune

Para superar estas severas limitaciones, las investigaciones del equipo de la UNLP se enfocan en comprender a fondo los mecanismos celulares y moleculares de la respuesta inmune. Según manifestó el científico Rodrigo Papa-Gobbi: “entender estos procesos nos permite ajustar las

opciones terapéuticas existentes hoy en día para cuidar tanto al injerto, al prevenir el rechazo, como al paciente, ya que minimizan los efectos negativos. Asimismo, da lugar a que podamos desarrollar nuevas opciones, cada vez más eficientes”. En el centro de estas investigaciones se encuentran las terapias celulares, estrategias que buscan utilizar el potencial propio del organismo para tratar o prevenir complicaciones sin el uso de fármacos. Básicamente se trata de expandir en el laboratorio un tipo celular benéfico para luego administrárselo al paciente. En particular, el grupo se ha centrado en las células T reguladoras, conocidas como Treg, linfocitos que funcionan como un sistema de control del propio organismo al moderar la respuesta inmunológica y ayudar a controlar la inflamación.

Para explicar este mecanismo, los investigadores recurren a la analogía del acelerador y el freno: el sistema inmunológico tiene una parte encargada de detectar posibles amenazas y eliminarlas provocando inflamación, la cual funciona como un “acelerador”. Sin embargo, al igual que en las carreras de autos, tener siempre el acelerador pisado es sumamente riesgoso, por lo que existen mecanismos compensatorios de “freno” que aseguran que la inflamación sea la justa y necesaria para eliminar la amenaza sin dañar al cuerpo. El problema es justamente que, en los pacientes trasplantados, el sistema inmunológico del receptor percibe todo el tiempo que hay una amenaza, por lo que el acelerador no deja de estar apretado.

Una solución es “aumentar la cantidad de frenos” a través de las terapias celulares. Pero no cualquier freno, sino frenos específicos para la respuesta contra el injerto. En el caso de los trasplantes, las células Treg podrían convertirse en una herramienta clave para enseñarle al sistema inmune que el órgano recibido no supone un riesgo, sin perder la capacidad de protección frente a otras amenazas.

Todo este desarrollo se viene llevado a cabo desde hace años en colaboración con el Dr Francisco Hernández-Oliveros, quien liderado por el grupo de Trasplante del Hospital La Paz de Madrid, en conjunto y con el grupo del Dr. Rafael Correa, perteneciente al Hospital Gregorio Marañón/Madrid. Juntos hemos recorrido un largo camino que hoy en día nos muestran lo prometedor de este abordaje.

De los laboratorios de la UNLP a la práctica clínica internacional

Esta línea de trabajo cuenta con un sólido respaldo experimental. Según destacó Papa-Gobbi, “desde hace años el grupo trabaja en esta temática en etapas básica y preclínica. Analizamos muestras de pacientes con y sin rechazo para estudiar si el equilibrio inmunológico se encontraba

Alterado y cuáles podían ser las ventajas de una terapia basada en Treg en este contexto. A su vez, también trabajamos con modelos animales, que permiten controlar muchas más variables que en los pacientes y profundizar en los mecanismos involucrados”. Aunque existen numerosos ensayos clínicos que buscan utilizar este enfoque en trasplantes renales, hepáticos y

cardíacos, esta estrategia nunca había sido aplicada en un paciente con trasplante intestinal, lo que representó un hito histórico alcanzado este año en conjunto con el equipo del Hospital Universitario La Paz y el Hospital Gregorio Marañón.

Todos los avances logrados son el resultado de la colaboración interdisciplinaria con diversos grupos, donde cada uno aportan su experiencia en áreas específicas como cirugía, gastroenterología y hematología. En su caso particular, la Facultad de Ciencias Exactas de la UNLP aportamos una amplia experiencia en modelos animales y en el estudio de la inmunidad de la mucosa intestinal, un área crucial para comprender las bases de estos procesos. Los resultados de estas investigaciones han sido publicados en prestigiosas revistas científicas internacionales como Annals of Surgery, American Journal of Transplantation, PLOS ONE, Communications Medicine y Transplant International, manteniendo además una vinculación constante con el Hospital Universitario La Paz de Madrid y la Fundación Favaloro.

Una de las características más destacadas del grupo es su altísima velocidad para trasladar la investigación básica a la práctica clínica, estimada en tan solo 4 a 5 años. Las aplicaciones en pacientes reales son hoy un hecho contundente: entre los años 2021 y 2026, un total de 10 niños recibieron intestinos provenientes de donantes en asistolia, los cuales representan injertos que hubiesen sido descartados de no ser por las investigaciones llevadas a cabo por el  grupo. Asimismo, 5 pacientes se beneficiaron de la innovadora estrategia de dual graft (injerto dual) y 1 paciente recibió por primera vez en la historia la terapia pionera con células T reguladoras.

El próximo paso de esta hoja de ruta científica es llevar adelante ensayos clínicos protocolizados que permitan evaluar formalmente la seguridad y eficacia de estas estrategias en grupos más

amplios. Actualmente, el ensayo clínico de Fase I para el trasplante combinado de órgano sólido y precursores hematopoyéticos ya se encuentra en marcha, mientras el equipo gestiona el financiamiento necesario para comenzar el ensayo clínico de Treg el próximo año. A pesar del extenso trabajo que aún queda por delante, el investigador Rodrigo Papa-Gobbi enfatizó que “el objetivo es ambicioso: que los pacientes puedan recibir un único injerto y que este les dure toda la vida. Todavía queda un largo camino por recorrer”.

Fuente: Universidad Nacional de La Plata